Relación de las bacterias orales con la enfermedad inflamatoria intestinal
Ene 19 de 2025 0
Introducción
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno inflamatorio crónico que afecta el tracto digestivo y abarca la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y la colitis indeterminada. Cada vez hay más evidencia que indica que la disbiosis bacteriana desempeña un papel destacado en el desarrollo de la EII. El tracto gastrointestinal, que se extiende desde la cavidad oral hasta el ano, alberga una variedad de bacterias que colonizan nichos ecológicos distintos a lo largo de su longitud.
Los microbios orales e intestinales interactúan estructural y funcionalmente. En condiciones fisiológicas normales, las interacciones entre las bacterias en diferentes nichos ecológicos son limitadas. Sin embargo, en los estados patológicos existe un desequilibrio microbiano en comparación con los controles sanos.
La colonización ectópica es más común en los estados patológicos y empeora la patología. Un estudio reciente investigó las alteraciones dinámicas en las bacterias orales en pacientes con EII y comparó con los controles sanos, y halló un aumento notable en los niveles de Saccharibacteria (TM7) y Absconditabacteria (SR1) en la saliva de los pacientes con EII. TM7 y SR1 están correlacionados positivamente con citocinas inflamatorias que están alteradas en la EII, lo que indica que, en la EII, la disbiosis microbiana oral se asocia con respuestas inmunitarias inflamatorias. Estos hallazgos implican que la boca puede actuar como un reservorio de patógenos.
En individuos con EII, el traslado ectópico de la boca al intestino puede contribuir a desencadenar la inflamación. Recientemente, se han publicado varias revisiones sobre bacterias orales y enfermedades gastrointestinales. Estas revisiones resumen las bacterias orales que contribuyen a la EII y los mecanismos relacionados, pero estos mecanismos se centraron principalmente en la respuesta inmunitaria del huésped.
Por ejemplo, Klebsiella spp., Fusobacterium nucleatum y Campylobacter concisus pueden impulsar la liberación de citocinas proinflamatorias intestinales. Sin embargo, los resúmenes sistemáticos que exploran el papel de las bacterias orales en la EII a través de las alteraciones metabólicas son limitados. Por lo tanto, una comprensión más integral y profunda del eje microbiano oral-intestinal proporcionará mejores conocimientos sobre la progresión de la EII. En este estudio, los autores revisaron la relación entre las bacterias orales y la EII desde múltiples perspectivas, incluidas las manifestaciones clínicas, la disbiosis microbiana y la alteración metabólica.
Manifestaciones clínicasLas enfermedades periodontales, incluidas la gingivitis y la periodontitis, han estado relaacionadas con las enfermedades gastrointestinales. La periodontitis, un tipo de enfermedad periodontal se caracteriza por la destrucción progresiva de la estructura de soporte de los dientes, como el hueso y la encía que los rodea. Su asociación con la acumulación de la placa dental y la disbiosis bacteriana está bien establecida.
La inflamación inducida por bacterias presentes en la placa dental contribuye a la periodontitis. el principal agente causal de la periodontitis es Porphyromonas gingivalis. Un estudio reciente mostró que la periodontitis incipiente favorece el aumento del Índice de Actividad de la Enfermedad Colitis .
Se observó una correlación notable entre la periodontitis o la pérdida de dientes y el aumento de la discapacidad relacionada con la EII durante los últimos 12 meses.
La experimentación animal demuestra que la saliva de los pacientes con periodontitis exacerba la colitis inducida por dextran sulfato de sodio (DSS) y la periodontitis inducida por ligadura agrava la inflamación intestinal. La EII se acompaña de una mayor incidencia de enfermedad periodontal y la enfermedad periodontal puede afectar la actividad de la EII.
Disbiosis microbianaLas bacterias intestinales de individuos sanos están dominadas por 4 filos bacterianos: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria. El 90% de ellas pertenece a Firmicutes y Bacteroidetes. Los pacientes con EII han mostrado una reducción significativa de la biodiversidad microbiana (especialmente Firmicutes) y una estabilidad disminuida. En la EII, se han observado niveles más elevados de Ruminococcus gnavus, Escherichia coli y Clostridium bolteae, y más b ajos de Faecalibacterium prausnitzii y C. hathewayi. También se ha observado una reducción en las bacterias intestinales productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). La cavidad oral, con >700 especies, es la segunda biblioteca microbiana más grande después del tracto gastrointestinal.
La diversidad de especies aumenta aún más en enfermedades como la periodontitis. Un estudio mostró que, en la cavidad oral de los pacientes con EII, la composición bacteriana oral está afectada, con una abundancia de bacterias como TM7 y Veillonella, en comparación con los controles sanos. Por otra parte, la composición de la comunidad bacteriana oral fue diferente en los pacientes con EII y periodontitis en comparación con aquellos con periodontitis sola.
El grupo de solo periodontitis también exhibió una mayor prevalencia de Actinobacteria, Bacteroidetes y Fusobacteria mientras que el grupo de EC combinada con periodontitis mostró niveles más elevados de Firmicutes y Proteobacteria. Chen et al. hallaron que, en comparación con el grupo de solo periodontitis, Eikenella, Capnocytophaga, Prevotella_2 y Prevotella fueron más abundantes en el grupo de EC combinada con periodontitis que en el grupo de solo periodontitis. Por otra parte, se identificaron Capnocytophaga y Streptococcus oralis en la EC combinada con especies microbianas predominantes asociadas a la periodontitis, mientras que Streptococcus y Bacillales se identificaron como bacterias predominantes asociadas a la periodontitis.
Se ha comprobado que las enfermedades periodontales que pueden causar disbiosis bacteriana oral son más prevalentes en la EII mientras que la EII en sí misma influye significativamente en la composición de las bacterias orales.
En condiciones normales, las interacciones entre las bacterias orales e intestinales son limitadas. Sin embargo, las bacterias orales pueden colonizar ectópicamente el tracto gastrointestinal y, en determinadas circunstancia, causar enfermedades digestivas. Como posibles vías de colonización ectópica, se ha propuesto la diseminación hematógena y enteral desde la boca hasta el intestino.
Las bacterias orales pueden sobrevivir en células dendríticas y macrófagos, lo que ayuda a su traslado desde la cavidad oral hasta el compartimento intestinal. Se diseminan fácil y frecuentemente a la sangre, a través de heridas en la cavidad bucal, grietas gingivales y otras lesiones cariosas no tratadas. Por ejemplo, se ha identificado P. gingivalis en el torrente sanguíneo de pacientes con enfermedades periodontales.
Se estima que un ser humano adulto genera aproximadamente 1,5 litros de saliva diarios conteniendo 1,5 × 1012 bacterias. La acidez gástrica equilibrada sirve como la primera barrera contra la colonización ectópica de la cavidad oral al intestino, pero los pacientes con EII experimentan menor acidez gástrica , lo que potencialmente permite la transferencia de bacterias orales, como S. salivarius.
Dado que los pacientes con EII son más susceptibles a los medicamentos que afectan el pH, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, es plausible que su uso también pueda fomentar la colonización anormal de las bacterias orales. Por otra parte, algunas bacterias patológicas orales, como P. gingivalis, pueden tolerar ambientes ácidos y translocarse al intestino.
La resistencia a la colonización, proporcionada por las bacterias residentes en el intestino actúa como una segunda barrera contra la colonización ectópica. Sin embargo, en la EII, esto se atenúa por la disbiosis microbiana y la inflamación intestinal. Los cambios patológicos en la EII establecen la base para la migración de bacterias orales al intestino. Del mismo modo, en pacientes con EII, las bacterias intestinales exhiben mayor semejanza con las bacterias orales en comparación con los controles sanos, lo que indica una mayor prevalencia de colonización intestinal ectópica por bacterias orales.
Experimentos in vivo con ratones libres de gérmenes que recibieron muestras de saliva de pacientes con EC revelaron que la mayoría de las especies bacterianas fecales estaban en menor proporción entre las bacterias salivales. Estos hallazgos verifican que las bacterias orales pueden translocarse al intestino. Por otra parte, las bacterias salivales pueden alterar el equilibrio de las bacterias intestinales. Las ratas tratadas con muestras de saliva de periodontitis mostraron mayores niveles de Roseburia y Lactobacillus, acompañados de menor abundancia relativa de Oscillibacter, Colidextribacter y Bacteroides.
Las muestras de saliva recolectadas tanto de pacientes con periodontitis como de individuos sanos, cuando se administraron a grupos de ratones, dio como resultado variaciones en la composición de la microbiota intestinal en los dos grupos. Estas diferencias fueron particularmente notables en la colitis inducida por DSS, con cambios significativos en los géneros Blautia, Aerococcus, Ruminococcus y Helicobacter.
Se ha informado que las bacterias de origen oral como P. gingivalis, F. nucleatum y Klebsiella spp. (por ej. K. pneumoniae) exacerban la inflamación intestinal in vivo. Por otra parte, la administración oral de P. gingivalis conduce a alteraciones en la composición bacteriana intestinal. Por ejemplo, se ha comprobado un aumento notable en las proporciones de Coriobacteriaceae, Gemellaceae y Clostridiaceae no clasificadas, mientras que las proporciones de S24-7, Prevotellaceae, Mogibacteriaceae, Dorea, Butyricicoccus y Bilophila no clasificadas mostraron una disminución significativa después de la administración de P. gingivalis. Además de las bacterias, la presencia de P. gingivalis en ratones tuvo un impacto en la estructura y diversidad del microbioma intestinal. Pyricularia pennisetigena y Alternaria alternat>a están correlacionadas positivamente con P. gingivalis.
Relación entre los microbios orales y la EII desde una perspectiva metabólica> Naturaleza metabólica de la enfermedad inflamatoria intestinal
En los pacientes con EII también se han descrito alteraciones metabólicas. Los metabolitos juegan un papel importante en la patogénesis. La metabolómica se refiere al perfil sistemático de metabolitos de moléculas pequeñas en muestras biológicas, que abarcan azúcares, aminoácidos, ácidos orgánicos, nucleótidos y lípidos. Las herramientas más utilizadas en la metabolómica son la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones y la espectrometría de masas, incluida la cromatografía líquida y la cromatografía de gases. La metabolómica implica principalmente 2 enfoques: dirigido y no dirigido.
Los estudios metabolómicos dirigidos se basan en hipótesis y se centran en la medición precisa y exacta de conjuntos predefinidos de metabolitos. Al contrario, los estudios metabolómicos no dirigidos implican la medición simultánea de un amplio espectro de metabolitos dentro de la muestra. En la EII, las muestras utilizadas en metabolómica incluyen principalmente suero, plasma, heces y orina.
Diferentes muestras proporcionan diferentes tipos de información bioquímica. El suero y el plasma ofrecen una instantánea reveladora del metabolismo sistémico, mientras que las heces reflejan el metabolismo digestivo, incluidos los metabolitos relacionados con la microbiota, los cometabolitos microbianos del huésped y la transformación microbiana de los componentes de la dieta.
La orina es un buen indicador de los metabolitos del huésped, microbianos y exógenos, como los fármacos. Varias vías principales afectadas por las bacterias en la EII incluyen el metabolismo de lípidos, aminoácidos y ácidos biliares. Los lípidos incluyen acil-glicerofosfolípidos grasos y esfingolípidos. Los ácidos grasos se clasifican como AGCC, ácidos grasos de cadena media (AGCM) y ácidos grasos de cadena larga (AGCL).
Los AGCC se hallan en niveles más bajos en las heces de pacientes con EII que en las controles sanos y están relacionados con la actividad de la enfermedad. Los AGCM, como pentanoato, etanoato, heptanoato, octanoato y nonanoato se han hallado disminuidos significativamente en pacientes con EII. Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), un subtipo de AGCL, se clasifican como AGPI n-3 y n-6.
El consumo de una dieta caracterizada por una proporción elevada de AGPI n-6 a n-3 está vinculado a una mayor susceptibilidad a la EC. Por otra parte, la mayor ingesta de AGPI n-6 aumentó el riesgo de CU. Por el contrario, la ingesta de AGPI n-3 se vinculó a un menor riesgo de CU. Los ácidos grasos monoinsaturados (AAMI), un subtipo de AGCL, exhiben niveles disminuidos tanto en la sangre como en la mucosa intestinal. Sin embargo, la efectividad terapéutica de los AGMI para la EII sigue siendo controvertida.
Los niveles de lisofosfatidilcolina (LysoPC) y lisofosfatidilcolina (LysoPS) están elevados en las heces y la sangre de pacientes con EII. Se ha identificado que LysoPC y LysoPS deterioran la barrera epitelial e inmunitaria.
Los esfingolípidos son los metabolitos más abundantes de forma diferencial en las heces de los pacientes con EII mientras que cuando su metabolismo está alterado, al proceso de inflamación se ve favorecido. En la EII también se han observado vías metabólicas desordenadas de aminoácidos y ácidos biliares. Los niveles de triptófano tanto en suero como en heces también se redujeron.
Un estudio fundamental realizado por Vantrappen et al., que incluyó a 13 pacientes con EC no operados, 10 pacientes con CU y 10 controles sanos, reveló que los pacientes con EC pero no con CU presentaban un reservorio reducido de ácidos biliares en comparación con los controles sanos. En la EII, esta reducción se correlacionó inversamente con el Índice de Actividad de la Enfermedad Colitis mientras que el porcentaje de ácidos biliares no conjugados aumentó.
Se cree que en la EII, la perturbación de los metabolitos está asociada con la disbiosis microbiana intestinal. Por otro lado, la existencia de Akkermansia municiphila, Oscillibacter spp. y Bilophila wadsworthia se relacionó con los niveles de ácidos dicarboxílicos sebacato, dodecanodioato, taurina y N,N,N-trineíto-alanil-prolina betaína.
El ácido caproico se correlacionó positivamente con Alistases sami, A. putredinis y A. finegoldii, y se correlacionó significativa y negativamente con la abundancia de R. gnavus. Estudios recientes han demostrado la interacción entre los microbios orales y la EII a través de la vía metabólica.
> Los metabolitos inflamatorios proporcionan la base para la colonización ectópica
Se considera que el mecanismo para separar los nichos oral y colónico en los experimentos murinos gnotobióticos es la resistencia a la colonización mediada por la microbiota. Sin embargo, aún no se sabe si este mecanismo es esencial en los seres humanos.
Rashidi et al. reclutaron voluntarios sanos expuestos a un tratamiento corto con un solo antibiótico, pacientes con leucemia aguda y receptores de trasplantes de células madre, y hallaron que los 2 últimos grupos tenían solo una especie oral colonizando el intestino, incluso considerando la influencia de los antibióticos y el grado de daño a la microbiota intestinal. Esto sugiere que la resistencia a la colonización no se relacionó con la segregación por la microbiota oral e intestinal.
El colon posee ciertas características fisicoquímicas (niveles reducidos de oxígeno y toxinas fecales) y existen varias defensas antimicrobianas desde la boca hasta el colon (incluidos el ácido gástrico, las sales biliares, las inmunoglobulinas mucosas y los péptidos antimicrobianos).
Al eliminar la resistencia a la colonización mediada por la microbiota, estas barreras pueden ser lo suficientemente efectivas para prevenir la colonización ectópica. Sin embargo, en el contexto de una inflamación persistente como la EII, la barrera química contra la colonización ectópica se destruye, lo que conduce a una microbiota disbiótica y crea oportunidades para la colonización ectópica. Por ejemplo, se comprobó que la cantidad de Veillonella parvula, un microbio oral que obtiene su energía de los ácidos orgánicos, era abundante en el intestino de pacientes con EII.
Las investigaciones posteriores revelaron que el nitrato, como un metabolito específico de la inflamación, podría proporcionar condiciones fundamentales para que los microbios orales, como V. parvula, se trasladen de la cavidad oral al intestino, porque la respiración de nitrato permite que los microbios orales utilicen aminoácidos y péptidos como fuentes de carbono.
> La colonización ectópica de microbios orales promueve trastornos metabólicos
Se ha demostrado que las bacterias orales afectan los metabolitos intestinales y séricos. Cuando las bacterias salivales de la periodontitis se administraron a ratas se observó una afectación significativa de los metabolitos relacionados con lípidos, indoles y sus derivado.
Cuando se administraron muestras de saliva de pacientes con periodontitis a ratones tratados con DSS a través de una sonda gástrica, se comprobó que las bacterias salivales exacerbaron la colitis inducida por DSS.
Las bacterias salivales de la periodontitis alteran los niveles de metabolitos antiinflamatorios, incluidos los AGCC y los metabolitos relacionados con el triptófano, y en la colitis inducida por DSS aumentan los metabolitos relacionados con la inflamación, como el ácido araquidónico.
Los AGCC derivados de las bacterias desempeñan un papel fundamental en la preservación de la homeostasis inmunológica del huésped y el refuerzo de la integridad epitelial. Esto se logra mediante sus interacciones con receptores como GPR41, GPR43, GPR109a y OLFR78 (en ratones) u OR51E2 (en seres humanos), así como a través de modificaciones epigenéticas del huésped, tanto de manera independiente como dependiente del receptor acoplado a la proteína G (GPCR). El triptófano, un aminoácido aromático esencial, se metaboliza principalmente a través de 3 vías principales.
Las bacterias intestinales facilitan la conversión de triptófano en diferentes compuestos, que incluyen ligandos del receptor de hidrocarburos arílicos. Por otra parte, la vía de la quinurenina funciona en las células inmunitarias y epiteliales mediante la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). La tercera vía implica la producción de serotonina (5-hidroxitriptamina) en células enterocromafines a través de la triptófano hidroxilasa 1. Dicha vía comprende ≥90% del catabolismo del triptófano.
Las citocinas inflamatorias como IFN-γ, TNF-α e IL1β son abundantes en la EII e inducen la regulación positiva de IDO 1. Por lo tanto, los autores plantean la hipótesis de que las bacterias orales podrían afectar los niveles de triptófano a través de la disbiosis microbiana o la exacerbación de la inflamación.
Después de la administración de saliva de periodontitis se observó que en el metabolismo del ácido araquidónicose produjo una regulación positiva de las prostaglandinas I2 y F2α y del ácido dihidroxieicosatrienoico. Aerococcus y Ruminococcus exhibieron una fuerte correlación positiva con el metabolismo del ácido araquidónico, pero una correlación negativa con la biosíntesis de ácidos grasos insaturados. Por el contrario, Blautia y Helicobacter mostraron una asociación contrastante. Las bacterias salivales de la periodontitis exacerban la colitis inducida por DSS y mejoran los comportamientos similares a la ansiedad inducida por la colitis a través de vías metabólicas.
El metabolismo de la histidina juega un papel crítico en la vía subyacente en este proceso porque las bacterias salivales de la periodontitis alteran el metabolismo de la histidina, tanto en la metabolómica intestinal como cerebral. Por otra parte, la suplementación de los metabolitos relacionados con la histidina tuvo un impacto similar del empeoramiento de la ansiedad por la periodontitis.
El metaboloma sérico de los ratones se modificó mediante la administración oral de P. gingivalis, lo que resultó en un aumento de los niveles de alanina, glutamina, histidina, tirosina y fenilalanina. Por otra parte, P. gingivalis puede alterar el metaboloma sérico al influir en los micobiomas intestinales como Amphiamblys, P. pennisetigena y Valsa malicola. Por ejemplo, la administración de P. gingivalis enriqueció la presencia de P. pennisetigena, que mostró una conexión positiva con metabolitos relacionados con el metabolismo lipídico, como LysoPC. Por otra parte, mostró una relación negativa con indol-3-acetamida, 5-hidroxi-triptófano e indolacetaldehído.
Ciertos patógenos orales, como Klebsiella, se correlacionaron positivamente con ácidos biliares primarios y conjugados, incluidos el ácido cólico, el ácido taurocólico y el ácido glicoquenodesoxicólico, o el ácido tauroquenodesoxicólico.
Ciertas bacterias orales, entre ellas Atopobium, Fusobacterium, Veillonella, Prevotella, Streptococcus y Aggregatibacter, que se correlacionan positivamente con la gravedad de la enfermedad intestinal, metabolizan los aminoácidos que contienen azufre en sulfuro de hidrógeno, un mediador inflamatorio. Atopobium parvulum se reconoce como el patobionte principal y desempeña un papel fundamental como eje central dentro de la red de sulfato de hidrógeno.
La colitis inducida por Atopobium parvulum en ratones deficientes en interleucina-10 (IL10–/–) fue mitigada por el bismuto, un eliminador de sulfuro de hidrógeno. Por el contrario, los ratones IL10–/– libres de gérmenes monocolonizados con A. párvulo no experimentaron colitis significativa, lo que indica que para que la colitis impulsada por A. parvulum se desarrolle son necesarios los microbios o sus subproductos.
Es posible que A. parvulum promueva el crecimiento de patógenos colitogénicos al inducir sulfato de hidrógeno, que puede estimular moléculas proinflamatorias como la ciclooxigenasa-2, IL-8 y la proteína ß de unión al potenciador CCAAT en las células epiteliales y facilitar la activación de las células T. Otras bacterias orales autóctonas, como Streptococcus y Neisseria, pueden generar acetaldehído a través del catabolismo del etanol y la glucosa.
Considerando el potencial proinflamatorio del acetaldehído, que puede alterar la función de la barrera epitelial, es concebible que la colonización ectópica del intestino por estas bacterias orales pueda desencadenar la inflamación intestinal. Estos hallazgos revelaron que los patógenos orales elevan los metabolitos antiinflamatorios y disminuyen los metabolitos relacionados con la inflamación.
PerspectivasLos estudios microbianos sobre la EII se han centrado en las bacterias del intestino. La translocación de bacterias orales al intestino en la EII destaca el papel del eje microbiano oral-intestinal.
Los autores plantean la hipótesis de que la colonización ectópica de bacterias patológicas orales podría promover la EII, que a su vez potencia la disbiosis bacteriana oral. La evidencia acumulada respalda una asociación subyacente entre los microbios orales y la EII. Por otra parte, la cavidad oral es un sitio de fácil acceso para evaluar la comunidad microbiana.
La conveniencia y la no invasividad de la recolección de saliva en comparación con la de sangre y heces la convierten en un candidato ideal para el diagnóstico o el seguimiento de la EII. Sin embargo, aún no se han desarrollado modelos de predicción basados en una combinación de bacterias orales e intestinales. Sin embargo, la asociación de las bacterias orales y la EII sigue sin estar clara.
La mayoría de los estudios sobre el eje microbiano oral-intestinal se basan predominantemente en la secuenciación de segunda generación del ARNr 16S, pero esto es insuficiente para identificar las especies en la mayoría de las bacterias.
Con los avances tecnológicos, hay posibilidad de utilizar tecnologías de secuenciación más precisas y completas, como las técnicas metagenómicas, para explorar la asociación entre las bacterias orales y la EII. Por otro lado, los efectos de las bacterias orales en la EII se han estudiado principalmente desde la perspectiva de la respuesta inmunitaria. La investigación de los cambios metabólicos resultantes de la colonización ectópica de las bacterias orales está en sus etapas iniciales y merece una mayor investigación.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
Autor/a: Bingjie Xiang, Jun Hu, Min Zhang, Min Zhi
Fuente: Gastroenterology Report, 2024, Volume 12, goae076.
Tomado de IntraMed