Evaluar la posible implicación de la modulación epigenética por HPV16-p16 INK4a en el trastorno oral potencialmente maligno (OPMD). Generamos perfiles de metilación de ADN, de acuerdo con la expresión de p16 INK4a y genotipo HPV16 (positivo o negativo), de muestras de OPMD y muestras p16 INK4a -HPV16 negativas (utilizadas como control), utilizando secuenciación de bisulfito de representación reducida (RRBS-Seq-Illumina) tecnología. Doce muestras, cuatro para cada grupo, como sigue: 1) p16 INK4a + HPV16 +; 2) p16 INK4a + HPV16-; 3) p16 INK4a- HPV16-, se analizaron por triplicado para los perfiles de metilación del ADN. El cincuenta y cuatro por ciento de los DMR estaban hipermetilados y el 46% estaban hipometilados. Un aumento en la metilación de los loci en OPMD fue independiente de la presencia de HPV. Los genes hipermetilados en las muestras de VPH + se asociaron con vías de señalización como los tráficos de NICD al núcleo, la señalización por NOTCH1 (p = 0,008), el interferón-gamma (p = 0,008) y la señalización de interleucina-6 (p = 0,027). Los genes hipometilados en la infección por VPH se asociaron con la vía de activación de IRF dependiente de TRAF3 (p = 0,002), la inducción de las vías de IFN-alfa / beta mediada por RIG-I / MDA5 (p = 0,005), la activación de IRF7 mediada por TRAF6 (p = 0,009) , Señalización de TLR3 / TLR4 mediada por TRIF (p = 0,011) y liberación en cascada de factores apoptóticos independiente de MyD88 (p = 0,011). El análisis de asociación de proteínas de DMR en OPMD reveló 19 genes involucrados en la regulación del ciclo celular, el sistema inmunológico y la adhesión focal. Se observaron loci aberrantemente metilados en OPMD en p16Muestras positivas para INK4a , lo que sugiere que un cambio en el estado de metilación global puede ser importante para la progresión del cáncer. Los resultados sugieren que la infección por VPH en OPMD induce la modulación de genes relacionados con el sistema inmunológico y la regulación del ciclo celular.