El dolor del cáncer oral predice la probabilidad de propagación

Oct 25 de 2020 0
La investigación identifica genes altamente expresados en el cáncer oral metastásico y doloroso, lo que revela el mecanismo del dolor por cáncer

Resumen

Los pacientes con cáncer oral experimentan dolor en el sitio del cáncer primario. Los pacientes con cánceres orales metastásicos refieren mayor dolor. La falta de dolor identifica a los pacientes con bajo riesgo de metástasis con sensibilidad = 0,94 y valor predictivo negativo = 0,89. En la misma cohorte, la sensibilidad y el valor predictivo negativo de la profundidad de la invasión, actualmente el mejor predictor, fueron 0,95 y 0,92, respectivamente.

El dolor por cáncer se atribuye a mediadores derivados del cáncer que sensibilizan a las neuronas y se asocia con una mayor densidad neuronal. Planteamos la hipótesis de que los mediadores del dolor se sobreexpresarían en los cánceres metastásicos de los pacientes que informan de mucho dolor. Identificamos 40 genes sobreexpresados ​​en cánceres metastásicos de pacientes que informaron mucho dolor (n = 5) en comparación con N0 cánceres (n = 10) y tejido normal (n = 5).

Los genes están enriquecidos para funciones en la organización de la matriz extracelular y la angiogénesis. Tienen funciones oncogénicas y neuronales y se reportan en exosomas. El agrupamiento jerárquico de acuerdo con la expresión de genes neurotróficos y de guía de axones también separó los cánceres según el dolor y el estado ganglionar.

El agotamiento de los exosomas del sobrenadante de la línea celular cancerosa redujo el comportamiento nociceptivo en un ensayo de retirada de la pata, lo que respalda el papel de los exosomas en el dolor por cáncer. Los genes y exosomas identificados son posibles dianas terapéuticas para detener el cáncer y atenuar el dolor.

Es más probable que el cáncer oral se propague en pacientes que experimentan altos niveles de dolor, según un equipo de investigadores de la Facultad de Odontología de la Universidad de Nueva York (NYU) que encontró pistas genéticas y celulares de por qué los cánceres orales metastásicos son tan dolorosos.

Los hallazgos, que aparecen en Scientific Reports, una revista publicada por Nature, pueden usarse en última instancia para aliviar el dolor del cáncer oral y refinar la toma de decisiones quirúrgicas al tratar el cáncer oral.

El cáncer oral puede causar un dolor intenso durante las actividades diarias, como hablar y comer. Investigaciones anteriores de Brian L. Schmidt, DDS, MD, PhD, director del Centro de Cáncer Oral de la NYU y uno de los autores del estudio, sugieren que los pacientes con cáncer oral metastásico (cáncer que se disemina más allá de la boca) experimentan más dolor que los cuyo cáncer no se ha extendido. El nuevo estudio ayuda a los investigadores a comprender por qué.

Cuando el cáncer oral hace metástasis y se disemina a los ganglios linfáticos del cuello, la probabilidad de supervivencia de un paciente se reduce a la mitad.

Sin embargo, a través de imágenes y evaluación física, a menudo no está claro si el cáncer oral se ha diseminado, lo que deja a los cirujanos luchando con la posibilidad de extirpar preventivamente los ganglios linfáticos, un procedimiento invasivo denominado disección profiláctica del cuello, durante la cirugía para extirpar el cáncer oral. Si bien la mayoría de las cirugías de cáncer oral incluyen una disección profiláctica del cuello, las investigaciones muestran que hasta el 70 por ciento son innecesarias.

"Los médicos y los investigadores están interesados ​​en definir un biomarcador que prediga con precisión la metástasis", dijo Aditi Bhattacharya, PhD, profesor asistente en el Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial de la Facultad de Odontología de la Universidad de Nueva York, investigador del Centro de Investigación Clínica Bluestone de la Universidad de Nueva York, y el autor principal del estudio.

"Dado que los pacientes con cáncer oral metastásico experimentan más dolor, pensamos que el nivel de dolor de un paciente podría ayudar a predecir la metástasis. Un cirujano podría usar este conocimiento para extirpar únicamente los ganglios linfáticos en pacientes con cánceres que tienen más probabilidades de hacer metástasis".

En su estudio en Scientific Reports, los investigadores primero documentaron el dolor experimentado por 72 pacientes con cáncer oral antes de la cirugía, utilizando un cuestionario de dolor por cáncer oral desarrollado por los investigadores. Si bien la mayoría de los pacientes informaron algo de dolor, los que sufrieron más dolor tenían más probabilidades de tener un cáncer que se diseminó a los ganglios linfáticos del cuello. Esta observación sugiere que los pacientes con menos dolor tienen un riesgo bajo de metástasis y rara vez se beneficiarán de una disección del cuello.

Para comenzar a comprender por qué los cánceres metastásicos son más dolorosos, los investigadores buscaron diferencias en la expresión genética entre los cánceres metastásicos de pacientes con altos niveles de dolor en comparación con los cánceres no metastásicos de pacientes que no experimentan dolor. El dolor por cáncer se atribuye a la liberación de mediadores de los cánceres que sensibilizan los nervios cercanos al cáncer. Se identificaron cuarenta genes que se expresaban más en cánceres metastásicos dolorosos, lo que sugiere que promueven la metástasis y median el dolor del cáncer. Muchos de estos genes se encuentran en exosomas, pequeñas vesículas que se desprenden de una célula y pueden ser absorbidas por otras células, lo que revela un mecanismo potencial de cómo los cánceres se comunican con los nervios.

"He estado investigando la causa subyacente del dolor del cáncer oral durante dos décadas. Esta es la primera vez que hemos demostrado una correlación entre el dolor de un paciente y el comportamiento clínico del cáncer", dijo Schmidt, quien también es el director del NYU Bluestone Center for Clinical Research y profesor en el Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial del NYU College of Dentistry.

A continuación, el equipo llevó a cabo experimentos de laboratorio para estudiar los exosomas que se encuentran en el líquido extracelular de las células cancerosas orales cultivadas en el laboratorio. Cuando se inyectó este líquido extracelular en modelos animales, produjo dolor, pero cuando se eliminaron los exosomas derivados del cáncer en el líquido, no causó dolor. Esto sugiere que los exosomas del cáncer pueden ser responsables del dolor del cáncer oral.

Ahora, con una comprensión más profunda de por qué los cánceres orales metastásicos son dolorosos, los investigadores señalan varias aplicaciones clínicas potenciales para su investigación, incluido un biomarcador para la metástasis del cáncer oral para ayudar con la toma de decisiones quirúrgicas y las opciones de pruebas futuras.

"Si bien necesitamos realizar un estudio de seguimiento, nuestros datos actuales revelan que la puntuación de la intensidad del dolor de un paciente funciona tan bien como el método actual (profundidad de la invasión o cuán profundamente un tumor ha invadido el tejido cercano) como índice de predecir metástasis ", dijo Bhattacharya.

"Los genes identificados son objetivos de la terapia dirigida a detener el dolor y el cáncer. Además, los exosomas desprendidos de los cánceres se pueden detectar en la saliva, la sangre y la orina, lo que ofrece la posibilidad de una prueba molecular objetiva para diagnosticar el riesgo de metástasis", dijo Donna. Albertson, PhD, profesor en el Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial de la Facultad de Odontología de la Universidad de Nueva York, investigador del Centro de Investigación Clínica Bluestone de la Universidad de Nueva York y autor correspondiente del estudio.

Autor/a: Aditi Bhattacharya, Malvin N. Janal, Ratna Veeramachaneni, Igor Dolgalev, et al. Fuente: Scientific Reports Oncogenes overexpressed in metastatic oral cancers from patients with pain: potential pain mediators released in exosomes

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