Introducción

Hay varias líneas de evidencia que podrían respaldar el papel del estado de la vitamina D en la infección por SARS-CoV-2. En primer lugar, la deficiencia de vitamina D es una afección común en todo el mundo, y los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25OHD) siguen un patrón estacional y geográfico bien conocido.

Así, España ubicada en zonas templadas del hemisferio norte, pero con una mayor prevalencia de déficit de vitamina D ha alcanzado tasas muy elevadas de infección y letalidad por SARS-CoV-2 (2).

En segundo lugar, la vitamina D es una hormona esteroidea implicada en la modulación del sistema inmunológico innato y adquirido y también en la producción de péptidos antimicrobianos, como la catelicidina y la beta-defensina-2 humana, así como en la expresión de genes implicados en la destrucción intracelular de patógenos.

En tercer lugar, los niveles séricos bajos de 25OHD se encuentran con frecuencia en personas de edad avanzada o en personas con afecciones crónicas, como hipertensión, diabetes, cáncer o enfermedades cardiovasculares, que también se han informado como factores de mal pronóstico para COVID-19.

Finalmente, la regulación a la baja de ECA2 por el SARS-CoV-2 conduce a una desregulación del sistema renina-angiotensina (RAS) que contribuye a la "tormenta de citocinas" que precede al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) característico de la forma grave de COVID-19. En este sentido, la vitamina D puede inhibir la producción de citocinas proinflamatorias en monocitos / macrófagos humanos y la deficiencia crónica de vitamina D puede inducir la activación de RAS, lo que lleva a la producción de factores fibróticos y por lo tanto, daño pulmonar.

Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores, nuestro objetivo fue evaluar los niveles séricos de 25OHD en pacientes hospitalizados con COVID-19 en comparación con controles basados ​​en la población. Además, también se analizó la posible asociación entre las concentraciones séricas de 25OHD y la gravedad y mortalidad de COVID-19.

Antecedentes

El papel del estado de la vitamina D en los pacientes con COVID-19 es un tema de debate.

Objetivos

Evaluar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25OHD) en pacientes hospitalizados con COVID-19 y analizar la posible influencia del estado de vitamina D en la gravedad de la enfermedad.

Métodos

Estudio retrospectivo de casos y controles de 216 pacientes con COVID-19 y 197 controles poblacionales.

Se midieron los niveles séricos de 25OHD en ambos grupos. Además, también se evaluó la asociación de los niveles séricos de 25OHD con la gravedad de COVID-19 (ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos, requerimientos de ventilación mecánica o mortalidad).

Resultados

De los 216 pacientes, 19 estaban tomando suplementos de vitamina D y se analizaron por separado.

En los pacientes con COVID-19, los niveles medios ± DE 25OHD fueron 13,8 ± 7,2 ng / ml, en comparación con 20,9 ± 7,4 ng / ml en los controles (p <0,0001).

Los valores de 25OHD fueron más bajos en hombres que en mujeres. Se encontró deficiencia de vitamina D en el 82,2% de los casos de COVID-19 y en el 47,2% de los controles poblacionales (p <0,0001).

La 25OHD se correlaciona inversamente con los niveles de ferritina sérica (p = 0,013) y dímero D (p = 0,027).

Los pacientes con COVID-19 deficientes en vitamina D tuvieron una mayor prevalencia de hipertensión y enfermedades cardiovasculares, niveles elevados de ferritina y troponina séricas, así como una estancia hospitalaria más prolongada que aquellos con niveles séricos de 25OHD ≥ 20 ng / ml.

No se encontró una relación causal entre la deficiencia de vitamina D y la gravedad de COVID-19 como criterio de valoración combinado o como componentes separados.

Discusión

Hemos descubierto que los niveles séricos de 25OHD son significativamente más bajos en los pacientes hospitalizados con COVID-19 en comparación con los controles poblacionales de edad y sexo similares y que estas diferencias siguen siendo significativas incluso una vez ajustadas por los principales factores de confusión. Estos niveles fueron especialmente más bajos en el grupo de hombres con COVID-19.

A pesar de la alta frecuencia de deficiencia de vitamina D en pacientes hospitalizados por COVID-19, no encontramos una asociación entre los niveles circulantes de 25OHD y la gravedad de la infección por SARS-CoV-2.

La vitamina D es una hormona con un papel pleiotrópico y existe evidencia convincente de una asociación epidemiológica entre niveles bajos de 25OHD en suero e infecciones humanas como la influenza, el VIH y la infección por el virus de la hepatitis C. La interacción entre la vitamina D y la infección viral es un área de creciente interés, y la interacción con el huésped y factores virales, efectos inmunomoduladores, inducción de autofagia y apoptosis, e incluso factores genéticos y epigenéticos se han reportado como efectos antivirales de esta hormona.

En este escenario, la pandemia del virus SARS-CoV-2 se ha extendido rápidamente en el invierno con extrema virulencia por los países del sur de Europa, como Italia y España. Aunque hubo una variación considerable en la prevalencia de la deficiencia de vitamina D entre países, dependiendo principalmente de la edad y el uso de suplementos de vitamina D o fortificación de alimentos, la deficiencia de vitamina D (niveles de 25OHD <20 ng / ml) se encuentra en el 40% de los casos. Ciudadanos europeos independientemente de su grupo de edad, mezcla étnica y latitud.

Cabe destacar que la población con un COVID-19 más severo, como los ancianos y los pacientes con comorbilidades con las tasas de letalidad más altas también son aquellos con niveles séricos más bajos de 25OHD según los datos publicados. Así, el estudio Séneca mostró concentraciones medias de 25OHD de 10,4 ng / ml (26 nmol / l) en ancianos de 70 a 75 años en España.

Recientemente, llie et al, encontraron asociaciones crudas significativas entre los niveles séricos de vitamina D y el número de casos de COVID-19 y la mortalidad cuando analizaron, en algunos países europeos, los niveles medios de 25OHD reportados en algunos estudios poblacionales.

Además, el SARS-CoV-2 regula a la baja la expresión de ACE2, el principal receptor que ingresa al virus en las células humanas y, por lo tanto, induce una alta producción de angiotensina II que conduce a inflamación del miocardio y principalmente de los pulmones y ARDS. En modelos experimentales, la deficiencia de vitamina D induce la activación crónica de RAS que conduce a una función pulmonar deteriorada y a la sobreexpresión de factores profibróticos.

El mecanismo patogénico clave para que el SARS-CoV-2 desarrolle complicaciones graves y letalidad es el estado hiperinflamatorio ("tormenta de citocinas") que ocurre durante la primera semana del inicio de los síntomas. Esta tormenta de citocinas puede conducir a las complicaciones graves del COVID-19, como SDRA, miocarditis, insuficiencia cardíaca y renal aguda, provocando un aumento de la mortalidad, especialmente en los ancianos o en pacientes con comorbilidad cardiovascular previa.

El mecanismo intrínseco del efecto antiinflamatorio de la vitamina D sigue siendo incierto, aunque se ha sugerido su papel tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.A este respecto, la evidencia experimental indica que la vitamina D puede inhibir la IL-6 y el TNF- al atenuar Activación de la p38 MAP quinasa en monocitos / macrófagos humanos. Además, 1,25OH2D3 promueve la inducción de las células reguladoras T, inhibiendo así la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-17, IL-21 y interfer-interferón.

En este escenario, un estudio reciente con 350.000 muestras del Biobanco del Reino Unido obtenidas entre 2006 y 2010 no encontró una asociación entre las concentraciones séricas de 25OHD (o deficiencia de vitamina D, definida como <25 mmol / L- o insuficiencia - <50 mmol / L-) y riesgo de COVID-19 (evaluado en 449 pacientes de COVID-19 con datos completos), después de ajustar por posibles factores de confusión. Además, sus resultados no respaldaron que la vitamina D pudiera desempeñar un papel en las variaciones étnicas informadas en la incidencia de COVID-19.

Sin embargo, hace una década se obtuvieron los niveles basales de 25OHD y también faltaba información sobre la gravedad del COVID-19 y el estudio incluyó todas las pruebas positivas independientemente de su resultado clínico. D’Avolio et al. analizaron retrospectivamente a 107 pacientes que se sometieron a la prueba de PCR del SARS-CoV-2 (80 con resultado negativo y solo 27 con resultado positivo) y medición simultánea de 25OHD, en un hospital suizo, del 1 de marzo al 14 de abril de 2020.

También se analizó la cohorte control que incluyó 1377 pacientes con niveles séricos de 25OHD obtenidos en el mismo período del año 2019. Los autores encontraron que los pacientes infectados con SARS-CoV-2 tenían niveles medios de 25OHD de 11,1 ng / ml, en comparación con 24,6 ng / ml en sujetos y controles negativos para SARS-CoV-2.

Nuestro estudio se realizó en una población hospitalizada, y en este sentido, cabe mencionar que la 25OHD sérica ha sido considerada como un reactante de fase aguda negativo y se ha reportado que sus valores disminuyen durante las enfermedades inflamatorias agudas. Por lo tanto, nuestros pacientes con COVID-19 tenían una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D, y los niveles séricos de 25OHD se correlacionaron significativa y negativamente con los valores de ferritina y dímero D, lo que indica que la vitamina D podría tener un papel beneficioso en el estado inflamatorio sistémico de esta enfermedad viral. Curiosamente, las concentraciones de 25OHD en pacientes con COVID-19 que recibieron suplementos hormonales anteriores fueron más bajas de lo esperado, lo que respalda su comportamiento como un reactante de fase aguda negativo.

Por lo tanto, los niveles de 25OHD deben interpretarse con precaución en este escenario, aunque la población en riesgo de una infección más grave por SARS-CoV-2 es probablemente la misma que está en riesgo de deficiencia de vitamina D, especialmente los ancianos con comorbilidades.

No encontramos ninguna relación entre los niveles séricos de 25OHD y los parámetros de gravedad de COVID-19, como el ingreso en UCI, la necesidad de ventilación mecánica o la mortalidad, evaluados como un criterio de valoración combinado o por separado. A diferencia de otros estudios, no encontramos una asociación entre los niveles séricos de 25OHD y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, no se puede descartar por completo debido al pequeño número de eventos y al poder estadístico del presente estudio.

No obstante, tuvimos la oportunidad de evaluar a un grupo de 19 pacientes con COVID-19 que tomaban suplementos de vitamina D por vía oral al momento del ingreso hospitalario. Observamos que tuvieron un resultado desfavorable levemente menor que los pacientes con COVID-19 que no tomaron suplementos de vitamina D, con una relación PaO2 / FIO2 significativamente más favorable, niveles más bajos de ferritina y menores requerimientos de tocilizumab, e incluso una tendencia a una UCI más baja. admisiones. 

Curiosamente, 6 de 19 pacientes con COVID-19 que tomaban suplementos de vitamina D también recibieron corticosteroides crónicos o agentes inmunosupresores al menos desde los 3 meses anteriores debido a enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario (IMID) o insuficiencia suprarrenal. Este es un tema de debate interesante, ya que recientemente se ha sugerido que el uso de anti-citocinas y otras terapias inmunosupresoras no se asocia con peores resultados de COVID-19.

En este sentido, los pacientes con IMID que reciben corticosteroides crónicos suelen recibir suplementos de vitamina D como profilaxis o tratamiento de la enfermedad ósea. Además, están bajo estricto control de sus comorbilidades y la deficiencia de vitamina D se controla y trata con más frecuencia que en la población general.

Es difícil determinar si el resultado de los pacientes con COVID-19 con vitamina D previa pudo haber sido influenciado por el estado de la vitamina D en sí mismo o por la presencia de un número importante de pacientes con IMID que recibieron corticosteroides y / o agentes inmunosupresores debido al tamaño de la muestra.

Es de destacar que los pacientes hospitalizados por COVID-19 tenían niveles de calcio corregidos en suero más bajos que la población de control. Al respecto, Di Filippo et al. realizó un estudio retrospectivo en un hospital en 531 pacientes con COVID-19 en Italia. Se observó hipocalcemia, definida como un nivel de calcio ionizado en suero <1,18 mmol / L, en el 82% de los pacientes, principalmente varones ancianos. También encontraron que la hipocalcemia era un predictor independiente de hospitalización. 

Sin embargo, ya pesar de los niveles más bajos de calcio y vitamina D en nuestros pacientes con COVID-19, la PTH sérica fue más alta en los controles. Esto podría estar relacionado con una tasa de filtración glomerular más baja en la población de control, ya que no hay razón para sospechar un hipoparatiroidismo relativo.

Finalmente, vale la pena mencionar que la pandemia de SARS-CoV-2 representa un escenario desafiante en el manejo de la osteoporosis y las fracturas por fragilidad. Así, los pacientes hospitalizados por COVID-19 son principalmente ancianos con fragilidad y comorbilidades, que en muchos casos están expuestos a corticosteroides sistémicos como parte del tratamiento de la enfermedad y pueden requerir periodos prolongados de inmovilización para una recuperación completa.

Además, como observamos, tienen un alto porcentaje de deficiencia de vitamina D que también puede contribuir a una pérdida de fuerza muscular y a un aumento del riesgo de caídas. Todos estos factores ponen a estas personas en un mayor riesgo de fracturas por fragilidad. En estas circunstancias, se deben implementar estrategias de prevención. Según nuestros resultados, el tratamiento con vitamina D debe recomendarse en pacientes con COVID-19 con deficiencia sérica de 25OHD ya que este enfoque podría tener efectos beneficiosos tanto en el sistema musculoesquelético como en el inmunológico.

En resumen, los niveles séricos de 25OHD de los pacientes hospitalizados con COVID-19 son más bajos que los de los controles poblacionales emparejados por sexo de edad similar. Los hombres con esta enfermedad viral representan el grupo con niveles más bajos de vitamina D en suero en comparación con las mujeres.

Se detectaron niveles séricos de vitamina D inferiores a 20 ng / ml en el 82% de los pacientes con COVID-19, lo que indica que representan una población con mayor riesgo de deficiencia de vitamina D. En nuestros pacientes con COVID-19, la 25OHD se asoció inversamente con algunos parámetros inflamatorios, como la ferritina y el dímero D.

No encontramos ninguna relación entre las concentraciones de vitamina D o la deficiencia de vitamina y la gravedad de la enfermedad, incluida la mortalidad, aunque se deben realizar más estudios que incluyan un tamaño de muestra grande para determinar el impacto real de la deficiencia de vitamina D en la gravedad de COVID-19.

Probablemente, el mejor enfoque debería ser identificar y tratar la deficiencia de vitamina D, especialmente en personas de alto riesgo, como ancianos, pacientes con comorbilidades y residentes de hogares de ancianos, para mantener los niveles séricos de 25OHD por encima de 20 ng / ml, y probablemente con una objetivo entre 30 ng / ml y 50 ng / ml.

Queda por dilucidar si el tratamiento de la deficiencia de vitamina D desempeñará algún papel en la prevención de la enfermedad viral o mejorará el pronóstico de los pacientes con COVID-19 en grandes ensayos controlados aleatorizados que sin duda serán necesarios para definir con precisión el papel de la vitamina D suplementación en oleadas futuras de infección por SARS-CoV-2.

Conclusiones

Los niveles de 25OHD son más bajos en los pacientes hospitalizados de COVID-19 en comparación con los controles basados ​​en la población y estos pacientes tenían una mayor prevalencia de deficiencia.

No encontramos ninguna relación entre las concentraciones de vitamina D o la deficiencia de vitamina y la gravedad de la enfermedad.

Autor/a: José L Hernández, Daniel Nan, Marta Fernandez-Ayala, Mayte García-Unzueta, et al. Fuente: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgaa733, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa733 Vitamin D Status in Hospitalized Patients With SARS-CoV-2 Infection

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